Hipertensión Arterial - Guía de Tratamiento

Hipertensión Arterial - Guía

Contenido

Prevención de la enfermedad cardiovascular con el tratamiento antihipertensivo

Dado que la hipertensión arterial (HTA) es el principal factor de riesgo cardiovascular, especialmente para la cardiopatía isquémica y la enfermedad vascular cerebral, el objetivo último del tratamiento antihipertensivo no consiste en reducir las cifras de presión, sino la morbimortalidad cardiovascular asociada a la misma.

Es decir, el beneficio potencial del tratamiento antihipertensivo se centra en la reducción de la probabilidad de aparición de un evento cardiovascular en un individuo concreto, o en una población determinada, al promover un descenso de la presión arterial.

Partiendo de esta hipótesis se han desarrollado, desde 1967 hasta la actualidad, numerosos estudios controlados cuyo objetivo primordial ha consistido en demostrar de forma contundente el beneficio que cabe esperar con el tratamiento de la HTA en la situación clínica diaria.

Las conclusiones que se desprenden de un análisis conjunto de los mismos pueden resumirse en los siguientes puntos:

1) La terapia antihipertensiva, con un adecuado control de la presión, impide el progreso de la hipertensión ligera-moderada a formas más severas.

2) El tratamiento antihipertensivo reduce de manera significativa el riesgo de accidente vascular cerebral y la mortalidad por ictus, incluso en aquellos individuos con HTA ligera (PA sistólica entre 140 y 160 mmHg y/o PA diastólica entre 90 y 100 mmHg), HTA sistólica aislada o en las personas de mayor edad.

3) El efecto beneficioso del tratamiento antihipertensivo, especialmente con diuréticos, sobre la morbimortalidad por enfermedad coronaria no ha sido significativo en estos estudios, o en todo caso inferior a lo esperado.

Los betabloqueantes e inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina II (IECA) ofrecen una ventaja considerable en la prevención de la cardiopatía isquémica con respecto a los diuréticos.

Los datos disponibles sobre calcioantagonistas apuntan algunas dudas en lo referente a su capacidad de prevención secundaria de la cardiopatía isquémica, así como de prevención primaria en la población diabética.

4) El tratamiento antihipertensivo y especialmente los betabloqueantes e inhibidores de la ECA impiden el desarrollo de la insuficiencia cardíaca congestiva y mejoran la supervivencia y la morbilidad de los individuos que la padecen.

5) La terapia antihipertensiva, especialmente el bloqueo del sistema renina-angiotensina, previene la progresión de la enfermedad renal en un porcentaje importante de pacientes hipertensos.

6) Los beneficios de la terapéutica son claramente mayores en los individuos de mayor riesgo, particularmente ancianos, individuos de raza negra, sexo masculino, en pacientes con presiones superiores a 160/100 mmHg, en los que coincidan otros factores de riesgo cardiovascular, tengan afección de órgano diana o procesos clínicos asociados.

7) En contra de lo que se creía anteriormente, el tratamiento antihipertensivo es capaz de prevenir o retardar la enfermedad cardiovascular en individuos de alto riesgo con presión arterial normal y, además, la reducción de presión a niveles inferiores a los clásicamente aceptados de 140/90 puede representar un beneficio adicional en términos de morbimortalidad cardiovascular.

En base a las conclusiones obtenidas en dichos estudios controlados parece evidente que muchos, si no la mayoría, de los pacientes hipertensos van a beneficiarse de la terapéutica con fármacos. No obstante, las decisiones terapéuticas deben individualizarse con el objetivo de llevar a cabo un tratamiento integral del posible riesgo cardiovascular que pueda presentar cada paciente hipertenso, para lo que es conveniente, tal como pregonan las guías clínicas más recientes, la estratificación del riesgo cardiovascular absoluto y la toma de decisiones en función de dicho riesgo (Tabla1). Las recomendaciones generales que pueden establecerse en el tratamiento de la HTA son las siguientes 1 (Tabla2):

1. El tratamiento farmacológico en los pacientes con grados 2 y 3 de HTA es prácticamente obligado. Todos los estudios han demostrado un claro beneficio en la mortalidad y morbilidad cardiovascular de estos pacientes.

2. En pacientes afectos de HTA grado 1 es fundamental establecer un diagnóstico preciso. La PA debe ser medida cuantas veces sea necesario, especialmente si muestra una importante labilidad.

En estos pacientes es recomendable instaurar inicialmente medidas no farmacológicas tales como el abandono del tabaquismo, el control del sobrepeso, el ejercicio físico aeróbico, la reducción del consumo de alcohol y la restricción del excesivo consumo de sal en la dieta.

3. En aquellos pacientes con HTA grado 1 que presenten otros factores de riesgo asociados, o una afección de los órganos diana por la HTA, es recomendable instaurar un tratamiento farmacológico. Asimismo, en algunos grupos de población de alto riesgo como las personas de mayor edad, las del sexo masculino y las de raza negra, el beneficio de la terapéutica farmacológica es mucho más evidente.

4. En el resto de pacientes debe observarse la evolución de las cifras de presión. Cuando las medidas no farmacológicas no hayan conseguido reducir los niveles de PA por debajo de 150/95 mmHg, es recomendable la instauración de una terapéutica con fármacos. En el resto, debe valorarse nuevamente la existencia de otros factores de riesgo.

5. El objetivo del tratamiento es la reducción de las cifras de PAS/PAD por debajo de 140/90 mmHg. No obstante, está actualmente en debate si una reducción mayor de las cifras de presión (por debajo de los 85 mmHg) pueda resultar o no más beneficiosa a la población hipertensa en general (Fig 1).

Hipertensión Arterial - Guía de Tratamiento

Sí parece evidente que algunos subgrupos de población como los diabéticos (Fig 2) o los pacientes con insuficiencia renal van a obtener un beneficio adicional al reducir la PA hasta niveles de 130/85 e incluso en los pacientes con insuficiencia renal crónica y una proteinuria superior a 1gr/24h, el beneficio óptimo se obtiene con cifras por debajo de 125/75 mmHg.

Hipertensión Arterial - Guía de Tratamiento

6. El tratamiento farmacológico de la HTA debe individualizarse para cada paciente en base a la efectividad, facilidad de administración, tolerabilidad, coste y seguridad a largo plazo, así como en función de la coexistencia de otras patologías o de factores de riesgo asociados. En cualquier caso, es esencial el seguimiento del impacto de la terapéutica sobre otros factores de riesgo cardiovascular y sobre la calidad de vida del paciente.

En las situaciones en las que el beneficio potencial del tratamiento pueda ser mínimo (PAS entre 140 y 150 y/o PAD entre 90 y 95 mmHg), debe asegurarse que la tolerancia del fármaco administrado sea buena.

Medidas no farmacológicas

La controversia existente ante el beneficio obtenido por el tratamiento farmacológico de la HTA ligera ha originado, con una frecuencia cada vez mayor, el uso de diversas modalidades terapéuticas no farmacológicas en el manejo de los pacientes con HTA ligera.

De igual manera, en aquellos pacientes con grados moderados o severos de HTA, que van a requerir con toda seguridad una terapéutica medicamentosa, la corrección de algunos hábitos sanitario-dietéticos va a ser de una inestimable utilidad como coadyuvante de la eficacia de los fármacos antihipertensivos.

Las medidas no farmacológicas más útiles en la HTA son la restricción de la ingesta de cloruro sódico y de bebidas alcohólicas, y la reducción del sobrepeso. Asimismo, otras modificaciones dietéticas o del estilo de vida pueden tener un efecto beneficioso en algunos subgrupos de hipertensos.

Restricción de la ingesta de sal

Aproximadamente la mitad de los pacientes con HTA son susceptibles al efecto presor de la ingesta de sal y se les conoce como hipertensos «sal-sensibles»2. En ellos, la reducción de la ingesta por debajo de los 5 gr de cloruro sódico determina una disminución de las cifras de presión del orden de unos 5 mmHg, lo que para un grupo no despreciable de individuos puede suponer el paso de la HTA a la normotensión.

A pesar de que sería deseable identificar a este subgrupo de hipertensos «sal-sensibles», la complejidad de las medidas diagnósticas necesarias para ello hace que, en la práctica, se obvien tales medidas y la recomendación de restringir la ingesta de sal se haga extensiva a toda la población hipertensa.

De la misma manera, esta misma reducción aplicada a la población general, podría suponer que el 20 % de individuos normotensos «sal-sensibles» de esta población pudiera probablemente evitar o retardar la aparición, a lo largo de su vida, de la HTA.

Finalmente, la reducción de la ingesta de sal no sólo produce un descenso directo de las cifras de PA, sino que aumenta claramente la eficacia de la mayoría de los fármacos antihipertensivos.

Restricción de la ingesta alcohólica

El abuso en el consumo de alcohol es incuestionablemente un problema sanitario de gran magnitud. Diferentes estudios epidemiológicos han demostrado la existencia de una relación lineal entre los valores de PA y la ingesta de alcohol cuando ésta supera los 30 gr/día.

Curiosamente, la población de individuos que ingieren menos de 30 gr/día de alcohol presentan cifras medias de PA inferiores a las de los abstemios.

Esta relación puesta de manifiesto por los diferentes estudios epidemiológicos ha sido también corroborada en la clínica. Diversos estudios realizados tanto en normotensos como en hipertensos, en bebedores habituales o abstemios, han demostrado que el consumo de alcohol eleva las cifras de PA y que la abstinencia las reduce 3.

Todo ello hace que deba recomendarse la reducción del consumo de alcohol por debajo de 30 gr/día en aquellos hipertensos con un consumo superior a dicha cifra.

Restricción del consumo de tabaco

El tabaquismo constituye uno de los principales factores de riesgo del padecimiento de enfermedades cardio y cerebrovasculares, particularmente de enfermedad coronaria. Diversas sustancias contenidas en el tabaco son capaces de lesionar el endotelio, promover el desarrollo de la placa de ateroma y potenciar los fenómenos de agregación plaquetaria y trombosis, determinantes finales del evento cardiovascular.

No se ha podido demostrar que el hábito tabáquico sea un factor etiopatogénico de la hipertensión arterial esencial, aunque sí es determinante de un peor pronóstico de la enfermedad hipertensiva.

Los hipertensos fumadores son más propensos a desarrollar hipertensión renovascular y a evolucionar hacia una forma acelerada de la hipertensión. Por tanto, la abstención del hábito tabáquico es una recomendación fundamental para todos los pacientes hipertensos.

Reducción del sobrepeso

Los estudios epidemiológicos han demostrado una clara relación entre obesidad y HTA. Mientras que más de una tercera parte de la población hipertensa es obesa, la prevalencia de HTA supera el 50 % entre la población obesa.

El mecanismo íntimo que une ambos estados patológicos parece ser la existencia de una resistencia de los tejidos periféricos a la acción de la insulina, con la consecuente hiperinsulinemia. Así, la reducción del sobrepeso determina una disminución de la insulinemia y de las cifras de PA.

Otras modificaciones dietéticas

Se ha sugerido que un aumento en la ingesta de potasio, calcio y magnesio puede producir descensos significativos de la PA, aunque ello no ha sido confirmado en todos los estudios.

Recientemente, el seguimiento de una dieta rica en productos lácteos bajos en grasas saturadas y rica en fruta, vegetales y fibra, ha demostrado ser capaz de reducir de forma significativa las cifras de presión arterial 4.

Ejercicio físico

El ejercicio físico isotónico moderado puede resultar beneficioso en la mayoría de pacientes hipertensos por diversos motivos. En primer lugar, ayuda a controlar el sobrepeso.

Asimismo, reduce los niveles de PA por un descenso global en las resistencias periféricas totales y una mejoría de la sensibilidad a la insulina y, finalmente, parece tener un efecto estabilizante sobre las placas de ateroma. Todo ello lo hace especialmente recomendable para el tratamiento de la población hipertensa en general.

Fármacos utilizados en el tratamiento de la Hipertensión Arterial

El arsenal terapéutico de los fármacos antihipertensivos es en la actualidad muy amplio y comprende diferentes grupos de fármacos con diversos mecanismos de acción. Los seis grupos o clases de fármacos que la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión 1 consideran como de primera línea son los diuréticos, bloqueantes beta-adrenérgicos, calcioantagonistas, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), alfabloqueantes y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII).

Otros fármacos de segunda línea son los vasodilatadores directos y los simpaticolíticos de acción central. Finalmente, en fase de investigación clínica se sitúan dos nuevos grupos, los antagonistas de la endotelina y los inhibidores de la vasopeptidasa.

Las preferencias en la utilización de cada una de dichas familias debe establecerse en función de diversos parámetros, tales como el coste, la presencia de patología asociada (Tabla3), la efectividad, los efectos secundarios, la tolerancia o el impacto sobre la calidad de vida.

Diuréticos

Los diuréticos son fármacos utilizados desde hace muchos años en el tratamiento de la HTA y con los que se tiene la experiencia más prolongada. Tienen la ventaja de su fácil manejo y bajo coste aunque, debido a sus efectos secundarios especialmente metabólicos, su prescripción se ha limitado y últimamente se han visto desplazados por otros grupos farmacológicos.

No obstante, los diuréticos siguen siendo considerados como fármacos de primera elección en el tratamiento de la HTA, debido a que han demostrado en numerosos estudios controlados su capacidad para reducir la morbimortalidad cardiovascular asociada a la HTA.

Además, en estudios recientes en los que se ha comparado el tratamiento clásico, básicamente con diuréticos tiazídicos y betabloqueantes, frente a los nuevos tratamientos con calcioantagonistas e IECA, no se ha demostrado que estos últimos tengan un mayor poder de prevención cardiovascular frente a los primeros (CAPPP5, STOP-26, NORDIL7, INSIGHT8, ALLHAT9). Existen tres subgrupos diferentes de diuréticos: las tiazidas y derivados, los diuréticos del asa de Henle y los ahorradores de potasio.

Las tiazidas actúan principalmente en la porción proximal del túbulo contorneado distal, inhibiendo el cotransporte Na+-Cl- y aumentando la excreción urinaria de estos iones. Estos fármacos tienen una eficacia antihipertensiva superior a los diuréticos del asa, por lo que son preferibles en el tratamiento de la hipertensión arterial, salvo que ésta se asocie con insuficiencia renal, en cuyo caso se utilizarán diuréticos del asa, ya que las tiazidas pierden su efecto.

Las tiazidas más utilizadas en nuestro país son la hidroclorotiazida y la clortalidona, así como el derivado indapamida que además se presenta en una formulación de liberación sostenida.

Los diuréticos del asa de Henle (furosemida y torasemida) ejercen su función en la zona medular de la rama ascendente del asa de Henle. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición del cotransporte Na+-K+-Cl-, con lo que se bloquea la reabsorción activa de sodio. Al igual que las tiazidas, estos fármacos producen una pérdida importante de potasio en la orina.

El tercer grupo de diuréticos lo constituyen la espironolactona y la amilorida. Esta última sólo se utiliza en asociación con tiazidas para evitar la hipopotasemia inducida por estas últimas. Por su parte, la espironolactona es un antagonista de los receptores de la aldosterona, por lo que inhibe la reabsorción de sodio en el túbulo distal.

La espironolactona tiene además propiedades antifibróticas y antiproliferativas, derivadas del bloqueo de la acción de la aldosterona, especialmente a nivel cardíaco y vascular. El tratamiento con espironolactona ha demostrado alargar la supervivencia y mejorar el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva10.

En la actualidad se están desarrollando otros antagonistas de la aldosterona con una acción más específica sobre el receptor, lo que presuntamente evitará algunos efectos secundarios de la espironolactona, especialmente la ginecomastia.

En el tratamiento de la HTA se recomienda la utilización de un diurético tiazídico o derivado, ya sea sólo o asociado con un diurético ahorrador de potasio. Los diuréticos del asa deben reservarse para los pacientes con insuficiencia renal o cardíaca asociadas. Además, los diuréticos constituyen una buena terapia de asociación, especialmente con bloqueantes betaadrenérgicos, IECA o ARAII, al presentar mecanismos de acción complementarios y disminuir la incidencia de efectos secundarios.

Los efectos secundarios de los diuréticos son relativamente frecuentes, especialmente a nivel bioquímico, lo que limita su utilización y matiza su bajo coste. El más importante es sin duda la hipopotasemia, que aparece tanto con diuréticos tiazídicos o del asa.

La aparición de hipopotasemia puede compensar el teórico efecto beneficioso de los diuréticos en la morbimortalidad cardiovascular. De hecho, un análisis a posteriori del estudio SHEP demuestra que los pacientes ancianos con HTA sistólica aislada que desarrollan hipopotasemia durante el tratamiento diurético, no presentan una disminución de la incidencia de eventos cardiovasculares respecto a placebo11.

Otros efectos secundarios del tratamiento diurético son la hiperpotasemia con la utilización de antialdosterónicos, especialmente si se utilizan en combinación con IECA, ARAII o en pacientes con deterioro de la función renal; la hipomagnesemia, por pérdidas urinarias, la hiperuricemia con los diuréticos tiazídicos que interfieren en la secreción tubular, la hiperglicemia, con tiazidas a dosis elevadas o con diuréticos del asa, la hiperlipidemia, la impotencia y la disminución de la libido.

Betabloqueantes

Los betabloqueantes son fármacos que han sido ampliamente utilizados en la práctica médica como antiarrítmicos y antianginosos, comparándose posteriormente su efecto antihipertensivo.

El primer betabloqueante utilizado como fármaco antihipertensivo fue el propranolol, desarrollándose posteriormente un gran número de derivados que difieren entre sí por sus propiedades farmacológicas, tales como su cardioselectividad, actividad simpaticomimética intrínseca, actividad estabilizante de la membrana, liposolubilidad o bloqueo alfa asociado, lo que confiere a esta familia de fármacos una gran heterogeneidad.

Los principales compuestos utilizados en nuestro país son el atenolol, bisoprolol, metoprolol, propranolol, nebivolol y carvedilol, éste último con actividad de bloqueo alfa asociado.

Los betabloqueantes reducen la presión arterial en pacientes hipertensos, pero no en sujetos normotensos. Además atenúan la respuesta presora inducida por el ejercicio dinámico pero no por el ejercicio isométrico. No obstante, los mecanismos responsables de su efecto hipotensor no están dilucidados. Entre ellos se han implicado:

1. Disminución del gasto cardíaco

El tratamiento agudo con betabloqueantes reduce el gasto cardíaco, pero no se acompaña de una reducción paralela de la presión arterial, ya que se produce un aumento reflejo de las resistencias vasculares periféricas. El descenso de la presión arterial se produce tras varios días de tratamiento, cuando las resistencias vasculares vuelven a los valores basales y se mantiene el gasto cardíaco disminuido.

2. Inhibición de la actividad renina plasmática (ARP)

Es conocido que el bloqueo de los receptores ß1 de las células yuxtaglomerulares inhibe la liberación de renina. Algunas evidencias apuntan a que esta inhibición jugaría un papel importante en su efecto hipotensor. Los betabloqueantes son más efectivos en sujetos jóvenes que en ancianos y la ARP es superior en aquéllos que en estos últimos.

Además, la asociación de betabloqueantes y IECA, fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina, no tiene efecto sinérgico. Ciertos hechos indican que el efecto hipotensor de los betabloqueantes no puede atribuirse únicamente a este mecanismo.

En primer lugar, no existe correlación entre el efecto antihipertensivo de los betabloqueantes y los niveles de ARP. Además, las dosis necesarias para inhibir la ARP son inferiores a las dosis precisas para obtener un efecto hipotensor.

3. Efecto sobre el sistema nervioso central (SNC)

Se ha postulado que los betabloqueantes podrían ejercer su efecto hipotensor a nivel del SNC, ya que se ha demostrado que su infusión intraventricular en animales de experimentación reduce el tono simpático e induce un descenso de la presión arterial. Sin embargo, los betabloqueantes hidrofílicos, que atraviesan escasamente la barrera hematoencefálica, tienen un efecto hipotensor similar a los betabloqueantes liposolubles.

4. Incremento de la sensibilidad de los barorreceptores

Se ha sugerido que el tratamiento crónico con betabloqueantes produciría un reajuste de los barorreceptores, aunque es dudoso que este mecanismo juegue un papel en su efecto antihipertensivo.

5. Bloqueo de los receptores ß2-presinápticos

Los receptores b2-adrenérgicos a nivel presináptico facilitan la liberación de noradrenalina por la terminal nerviosa simpática, por lo que su bloqueo reduciría el tono alfa-adrenérgico vascular favoreciendo la vasodilatación. Este mecanismo explicaría el descenso de las resistencias vasculares que se produce al cabo de algunos días de tratamiento con betabloqueantes.

Sin embargo, el hecho de que los betabloqueantes ß1-selectivos reduzcan la presión arterial de forma similar a los no selectivos y que los agentes bloqueantes ß2-selectivos carezcan de efecto hipotensor cuestionan la importancia de este efecto.

6. Aumento de los niveles plasmáticos y excreción urinaria de prostaglandinas

Se ha observado que el tratamiento prolongado con betabloqueantes produce un aumento de los niveles plasmáticos y de la excreción urinaria de prostaciclina y PGE2. Por otra parte, el uso de antiinflamatorios no esteroideos, que inhiben la síntesis de prostaglandinas, atenúa el efecto antihipertensivo de los betabloqueantes.

Por ello, el aumento de la síntesis renal y vascular de prostaglandinas vasodilatadoras podría ser uno de los mecanismos que median el efecto hipotensor de estos fármacos.

7. Disminución de los niveles de calcio citosólico

La HTA se caracteriza por un aumento de la concentración intracelular de calcio en la fibra muscular lisa, lo que favorece la vasoconstricción y el aumento de las resistencias vasculares. Se ha demostrado que la reducción de la PA obtenida con el tratamiento betabloqueante se acompaña de una disminución de los niveles de calcio citosólico en hematíes y plaquetas.

Actualmente se acepta que ninguno de los mecanismos expuestos explicaría aisladamente el efecto hipotensor de los betabloqueantes, por lo que debemos considerar que existe más de un mecanismo responsable y que la importancia relativa de cada uno de ellos varía entre los distintos betabloqueantes.

Los betabloqueantes han demostrado ampliamente su eficacia, tanto en monoterapia como asociados, en el tratamiento de la hipertensión arterial ligera-moderada, así como en la prevención de sus complicaciones cardiovasculares.

Son relativamente más eficaces que los diuréticos en la prevención de la enfermedad coronaria 12, han sido los primeros fármacos que han demostrado una prevención clara del reinfarto en pacientes con cardiopatía isquémica 13 y aumentan la supervivencia en los pacientes con insuficiencia cardíaca 14-16. En general, la respuesta hipotensora a los betabloqueantes es mayor en los pacientes hipertensos jóvenes, los varones y los sujetos de raza blanca.

Estos fármacos están especialmente indicados en la hipertensión que cursa con renina elevada, gasto cardíaco elevado, taquiarritmias, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía hipertrófica, estrés, ansiedad, migraña o hipertiroidismo. Por otro lado, su eficacia antihipertensiva es inferior en sujetos ancianos o de raza
negra.

Los betabloqueantes no están exentos de efectos secundarios que limitan su uso. Los más importantes se derivan de su acción sobre el corazón, es decir, la bradicardia y la depresión de la conducción AV, y por su efecto inotrópico negativo que puede descompensar un cuadro de insuficiencia cardíaca al inicio del tratamiento, a pesar de que a la larga el efecto es beneficioso.

A nivel pulmonar pueden provocar broncoespasmo en pacientes asmáticos o con enfermedad pulmonar obstructiva crónica por bloqueo de los receptores ß2 bronquiales. De utilizarse en estos individuos deben prescribirse betabloqueantes cardioselectivos y debe estrecharse la vigilancia.

A nivel vascular periférico, el bloqueo de los receptores ß2 de la pared vascular causa vasoconstricción, por lo que pueden causar frialdad de extremidades o empeorar una enfermedad de Raynaud o una claudicación intermitente preexistente.

A nivel del sistema nervioso central, los betabloqueantes liposolubles, que son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, pueden provocar trastornos del sueño, como pesadillas o alucinaciones, depresión o alteraciones a nivel de la esfera sexual.

Finalmente, a nivel metabólico, el bloqueo beta puede reducir la actividad de la lipoproteinlipasa dando lugar a un aumento de las VLDL y de los triglicéridos, así como un descenso del HDL-colesterol, lo que podría empeorar el perfil aterogénico de algunos pacientes.

Asimismo, los betabloqueantes deben administrarse con cautela a enfermos con diabetes mellitus, dado que pueden bloquear la descarga catecolamínica que se produce en las hipoglucemias agravándose y enmascarando su clínica.

Además, recientemente se ha sugerido la posibilidad de un mayor desarrollo de diabetes mellitus en pacientes hipertensos tratados durante largos períodos de tiempo con betabloqueantes, en contraposición con el resto de fármacos 17.

A pesar de ello, el tratamiento con betabloqueantes es capaz de prevenir las complicaciones micro y macro vasculares de la diabetes de forma similar a los IECA 18.

Los betabloqueantes potencian los efectos antihipertensivos de otros fármacos como los vasodilatadores, calcioantagonistas, diuréticos o alfabloqueantes. Su asociación con calcioantagonistas tipo verapamilo o diltiazem aumenta el riesgo de hipotensión, bradicardia, bloqueo AV e insuficiencia cardíaca.

La asociación con digoxina incrementa el riesgo de bradicardia y bloqueo AV, pero no atenúa el aumento de la contractilidad cardíaca inducida por ésta. Los antiinflamatorios no esteroideos, como la indometacina, atenúan el efecto hipotensor de los betabloqueantes al inhibir la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras.

En suma, los betabloqueantes son fármacos eficaces en el tratamiento de la HTA sin complicaciones o en enfermos jóvenes en los que puede demostrarse un aumento de la frecuencia o del gasto cardíaco, así como en pacientes con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca.

Están básicamente contraindicados en pacientes con bloqueo aurículo-ventricular de 2o y 3er grado, bradicardia (< 45 lpm), enfermedad del seno e hiperreactividad bronquial, y relativamente contraindicados en pacientes con enfermedad vascular periférica.

Calcioantagonistas

Al igual que los betabloqueantes, los antagonistas del calcio son fármacos inicialmente empleados para el tratamiento de la cardiopatía isquémica, que posteriormente ampliaron su campo de acción al de la HTA, gracias a sus propiedades hipotensoras.

Existen tres grupos principales de calcioantagonistas: las dihidropiridinas (nifedipino, nitrendipino, nicardipino, amlodipino, felodipino, lacidipino, lercanidipino y barnidipino), las benzotiazepinas (diltiazem) y fenilalquilaminas (verapamilo). Mientras que la primera tiene un efecto predominantemente vascular, las dos últimas familias poseen acciones cardíacas, electrofisiológicas y vasculares.

El mecanismo de acción de estos fármacos consiste en la inhibición de los canales de calcio dependientes del potencial de membrana y en el consecuente bloqueo de la entrada de calcio al interior celular. El descenso de la concentración de calcio libre citosólico en las células musculares lisas arteriolares condiciona la disminución del tono contráctil, de la resistencia vascular y de las cifras de presión arterial.

A nivel cardíaco producen vasodilatación coronaria. Asimismo, tienen un efecto cronotrópico e inotrópico negativos in vitro. Sin embargo, estos efectos pueden quedar contrarrestados in vivo por la activación adrenérgica refleja en el caso de las dihidropiridinas, aunque se mantiene con el verapamilo y diltiazem. También son capaces de reducir la hipertrofia ventricular izquierda, aunque evitan la progresión de la ateromatosis.

A nivel vascular los calcioantagonistas mejoran la distensibilidad arterial a nivel de grandes vasos. También inhiben la agregación plaquetaria con una potencia similar al dipiridamol, probablemente por bloqueo de la entrada de calcio en la plaqueta. Los calcioantagonistas tienen un efecto neutro sobre el metabolismo hidroelectrolítico, hidrocarbonado y lipídico.

A pesar de que son fármacos que vienen siendo utilizados desde hace casi dos décadas, su eficacia en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular data de estudios recientes, mientras que su eficacia en prevención secundaria está todavía por demostrar.

El tratamiento con calcioantagonistas disminuye la tasa de AVC en pacientes ancianos con HTA sistólica aislada 19 y la enfermedad coronaria en pacientes con HTA en los que se reduce la PA hasta 80 mmHg20. Recientemente se han publicado tres estudios (STOP-26, NORDIL 7 e INSIGHT 8) que comparan el grado de protección del tratamiento calcioantagonista (dihidropiridinas y diltiazem) con el tratamiento diurético y/o betabloqueante en la HTA.

Los datos que se derivan de todos ellos es que los calcioantagonistas poseen un efecto protector similar al de los tratamientos antihipertensivos convencionales, por lo que respecta a la prevención de morbilidad y mortalidad cardiovascular 6,8.

Las dihidropiridinas producen una vasodilatación arteriolar que es la causa del descenso de presión. Su mayor desventaja consiste en la frecuente aparición de efectos secundarios en casi una tercera parte de los pacientes.

Dichos efectos secundarios son derivados de la vasodilatación cutánea y se manifiestan principalmente por cefalea, sofocación y edemas maleolares. Los dos primeros efectos han ido disminuyendo en frecuencia con la comercialización de la nuevas dihidropiridinas de vida media más larga, aunque los edemas maleolares siguen siendo una causa que obliga a la suspensión del tratamiento en casi un 10 % de los pacientes.

El verapamilo y el diltiazem tienen una acción vasodilatadora periférica inferior a la de las dihidropiridinas. Son mejor tolerados aunque su potencia antihipertensiva es claramente menor.

Estos dos fármacos actúan también a nivel cardíaco inhibiendo la actividad del nódulo sinusal y la conducción aurículo-ventricular, por lo que están contraindicados en pacientes con trastornos de la conducción. Además, en pacientes con insuficiencia cardíaca el verapamilo y el diltiazem están desaconsejados por sus efectos inotrópicos negativos.

Asimismo, es desaconsejable su asociación con betabloqueantes por la sinergia de sus efectos a nivel cardíaco. El verapamilo puede producir estreñimiento importante que en ocasiones obliga a retirar el tratamiento.

En suma, los calcioantagonistas son fármacos eficaces en el tratamiento de la HTA, al disminuir sus complicaciones cardiovasculares. Los calcioantagonistas están especialmente indicados en pacientes hipertensos de edad avanzada, de raza negra o con niveles bajos de actividad renina plasmática. También están indicados en pacientes con enfermedad cerebrovascular o en pacientes asmáticos.

Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina

Los primeros IECA fueron una serie de péptidos obtenidos del veneno de una víbora brasileña, la Bothrops jararaca. A pesar de su capacidad para producir descensos de la PA, el que hubieran de ser administrados por vía parenteral y tuvieran una acción fugaz los hizo inútiles para la práctica clínica.

Posteriormente, la investigación farmacéutica sintetizó el captopril, el primer IECA activo por vía oral. Tras una década de utilización del captopril han aparecido multitud de sustancias con capacidad de inhibir la ECA que difieren básicamente del captopril por tener una vida media más prolongada, lo que permite su utilización en una sola dosis diaria.

El mecanismo de acción de los IECA es debido a la inhibición de la formación de angiotensina II a partir de la angiotensina I. Si su efecto hipotensor es debido fundamentalmente a su acción sobre la angiotensina II circulante o sobre la generada a nivel tisular es todavía una incógnita.

Los IECA producen, asimismo, una disminución de la secreción de aldosterona inducida por la angiotensina II e impiden la degradación de bradiquinina, aumentando los niveles de dicho péptido vasodilatador.

Los IECA son actualmente considerados fármacos de primer escalón en el tratamiento de la HTA y han demostrado su capacidad de prevenir eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos no complicados (estudios CAPPP5 y STOP-26).

En terapia combinada son especialmente eficaces en asociación con diuréticos tiazídicos o del asa, ya que previenen la formación de angiotensina II inducida por la activación de la secreción de renina producida por los diuréticos. La asociación con calcioantagonistas es asimismo eficaz, dado que bloquean el aumento reflejo en la actividad del sistema renina-angiotensina que inducen muchos calcioantagonistas, especialmente de la familia de las dihidropiridinas.

El éxito terapéutico de esta clase farmacológica ha motivado la comercialización de un gran número de moléculas de la misma familia con muy pequeñas diferencias entre ellas. En nuestro país se dispone de captopril, enalapril, quinapril, lisinopril, ramipril, perindopril, cilazapril, fosinopril, benazepril, trandolapril y espirapril.

Una de las mayores ventajas que poseen los IECA es que pueden administrarse de manera segura en la mayoría de situaciones en las que la HTA va acompañada de otras patologías asociadas.

Los IECA reducen la hipertrofia ventricular izquierda y diversos estudios muestran además una clara mejoría de la supervivencia de los pacientes con infarto de miocardio y disfunción ventricular tras el tratamiento con IECA21,22.

Los IECA han revolucionado asimismo el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva en la última década, demostrando una mejoría de la supervivencia en los pacientes tratados con dichos fármacos 23,24. Además, los IECA mejoran la distensibilidad arterial de grandes vasos y parecen tener un efecto antiaterosclerótico en animales de experimentación.

En la enfermedad cerebrovascular y en la arteriopatía periférica reducen la PA sin disminuir el flujo cerebral o periférico. Finalmente, los IECA están especialmente indicados en la HTA asociada a la diabetes mellitus, dada su capacidad de prevención de las complicaciones micro y macrovasculares 18, de la enfermedad coronaria y de la progresión de la nefropatía 25.

Los IECA están contraindicados durante el embarazo y la lactancia y deben utilizarse con extremas precauciones en la HTA vasculorrenal, dado que pueden precipitar un fracaso renal agudo en individuos monorrenos o con estenosis bilateral de la arterial renal.

Los efectos secundarios de los IECA son principalmente la aparición, en algunos pacientes, de tos seca no productiva, cuyo mecanismo es en la actualidad desconocido, aunque podría estar relacionado con la liberación de bradiquinina. También se han descrito casos aislados de angioedema, el cual aparece con las primeras dosis y refleja, probablemente, un fenómeno de hipersensibilidad.

En pacientes con insuficiencia renal pueden producir un deterioro transitorio de la función renal debido a la disminución en el filtrado glomerular.

En resumen, los IECA son un grupo farmacológico de gran eficacia en la HTA, tanto no complicada, como asociada a complicaciones cardiovasculares, especialmente cardíacas.

Antagonistas de los receptores de la angiotensina II

Son fármacos que producen, al igual que los IECA, un bloqueo del sistema renina-angiotensina, mediante el antagonismo específico del receptor AT1 de la angiotensina II. Al primer antagonista del receptor AT1 descubierto, el losartán, le han seguido la aparición de otras moléculas como el valsartán, irbesartán, candesartán, telmisartán y eprosartán.

Se ha sugerido que el bloqueo específico del receptor AT1 de la angiotensina II desplazaría a dicha molécula hacia otros subtipos de receptores, como el AT2, de efectos supuestamente antiproliferativos y proapoptóticos. No obstante, la relevancia clínica de dichas propiedades farmacológicas es hoy por hoy, meramente especulativa.

En pacientes con HTA, la administración de los ARAII desciende la PA a valores normales en aproximadamente la mitad de los pacientes hipertensos. Debido a la acción sinérgica, dicho efecto aumenta cuando se administra de forma simultánea un diurético.

Por su peculiar y específico mecanismo de acción, su efecto antihipertensivo es aditivo al de los IECA, con los que puede asociarse para bloquear a niveles distintos el sistema renina-angiotensina. El inicio de acción es más gradual que el obtenido con los IECA, probablemente debido a la ausencia del efecto sobre la bradiquinina.

Al igual que los IECA, la disminución de la PA con estos fármacos no se acompaña de taquicardia refleja y a diferencia de aquéllos no causan tos ni angioedema. Este hecho hace que los ARA II estén particularmente indicados en pacientes que hayan presentado una respuesta favorable a los IECA, pero en los que dicho tratamiento haya tenido que suspenderse por la tos.

En cualquier caso, de entre todos los antihipertensivos son los mejor tolerados (sus efectos adversos son similares al placebo) y con eficacia similar, lo que los convierte en fármacos de primera elección.

No existen hasta el momento estudios finalizados que hayan evaluado el efecto de los ARAII sobre la protección cardiovascular en la HTA no complicada, aunque varios de ellos están en fase de desarrollo. Sí se conocen algunos datos sobre estudios de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Hasta el momento los dos estudios finalizados han demostrado un efecto similar al obtenido con IECAS (ELITE II 26). Por lo que respecta a la combinación IECA y ARAII, el estudio VAL-HefT 27 ha demostrado una mejoría del objetivo combinado de mortalidad y empeoramiento del fallo cardíaco frente a IECA solo.

Finalmente, y al igual que los IECA, se encuentran contraindicados en mujeres embarazadas o lactantes.

Alfabloqueantes

El único alfabloqueante útil en el tratamiento de la HTA es actualmente la doxazosina, que actúa bloqueando específicamente los receptores alfa 1-postsinápticos. Tiene la ventaja de producir un descenso del LDL-colesterol y de los triglicéridos y un aumento del HDL-colesterol, así como de mejorar la resistencia a la insulina y la sintomatología debida a la hiperplasia benigna de próstata. Los alfabloqueantes pueden utilizarse asociados a diuréticos, betabloqueantes, calcioantagonistas, IECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

La principal desventaja de su utilización, que era la aparición del «síndrome de la primera dosis» consistente en un descenso brusco de la PA con hipotensión ortostática y en algunos casos síncope, al inicio del tratamiento con prazosina o después de aumentos bruscos de su dosis, no lo presenta la doxazosina, cuya formulación de liberación lenta minimiza dichos efectos adversos.

El papel de la doxazosina en el tratamiento de la HTA en monoterapia ha sido recientemente cuestionado al detectarse un aumento en la incidencia de insuficiencia cardíaca en comparación con el tratamiento diurético, hecho que ha motivado la suspensión de la rama de tratamiento con doxazosina en el estudio ALLHAT 9.

Simpaticolíticos de acción central

Los fármacos hipotensores centrales han sido probablemente los más utilizados en nuestro país hasta la década de los 80, especialmente la reserpina y la alfametildopa, aunque posteriormente su uso se ha ido reduciendo debido a la elevada frecuencia de efectos secundarios, entre los que destacan la depresión, vértigo, hipotensión ortostática y sequedad de boca, lo que interfiere considerablemente con la calidad de vida de los pacientes.

Además presentan numerosas interacciones farmacológicas con otros medicamentos, lo que dificulta su administración.

Estos fármacos ejercen su acción mediante la estimulación de los receptores alfa2-adrenérgicos a nivel del sistema nervioso central, reduciendo el tono simpático periférico. Recientemente, se han sintetizado dos nuevas moléculas, la moxonidina y la rilmenidina, que estimulan de forma más específica el subtipo de receptores imidazolínicos I1, hecho que parece constituir una ventaja por la menor aparición de efectos secundarios a nivel central.

Vasodilatadores

Son fármacos que actúan directamente sobre la pared vascular produciendo su relajación y la consiguiente reducción de las resistencias periféricas totales.

El inconveniente principal radica en el aumento del tono simpático que sigue a la vasodilatación, y que se manifiesta por una taquicardia refleja, un aumento del gasto cardíaco y del consumo miocárdico de oxígeno. Asimismo, aumentan la liberación de renina por el aparato yuxtaglomerular, lo que conlleva una retención de sodio y agua.

Estos efectos contrarrestan el efecto hipotensor de estos fármacos y favorecen la aparición de angina en pacientes coronarios. Además, el incremento del tono simpático impediría la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda asociada al descenso de presión, por lo que estos fármacos no pueden utilizarse en monoterapia.

Por otro lado, tampoco mejoran la distensibilidad arterial a nivel de grandes vasos.

La hidralazina y el minoxidil son los dos vasodilatadores disponibles por vía oral. Su uso queda limitado al tratamiento de la hipertensión refractaria, asociados con otros fármacos hipotensores, especialmente diuréticos y betabloqueantes y, en el caso de la hidralazina, a la HTA inducida por el embarazo.

Durante el tratamiento con hidralazina se ha descrito un síndrome similar al lupus, con fiebre, exantema, artralgias y mialgias. El principal efecto secundario del minoxidil es el hirsutismo, el cual puede limitar su uso, especialmente en mujeres. Estos fármacos están contraindicados en pacientes con cardiopatía isquémica por el riesgo de agravar su clínica al aumentar la demanda miocárdica de oxígeno.

El diazóxido y el nitroprusiato son vasodilatadores de uso intravenoso y su indicación se limita al tratamiento de las emergencias hipertensivas.

Nuevos grupos o moléculas de posible utilización en el futuro

El descubrimiento de la existencia de la endotelina, un péptido vasoconstrictor sintetizado en la célula endotelial y de enorme potencia, originó la posibilidad del desarrollo de antagonistas de sus receptores que evitaran los efectos de este péptido endógeno.

El antagonista del receptor más desarrollado es el bosentan, que se une de forma no competitiva al receptor de la endotelina y evita la acción de esta última. Hasta el momento un estudio clínico en casi 300 pacientes hipertensos ha demostrado un efecto antihipertensivo similar al de enalapril, sin observarse activación refleja de los sistemas nervioso simpático o renina-angiotensina.

Otro de los grupos de fármacos de reciente desarrollo es el de los inhibidores de la vasopeptidasa. A pesar de que se les conoce por este nombre, en realidad se trata de moléculas inhibidoras de la ECA que además tienen la capacidad de inhibir las endopeptidasas que catabolizan los péptidos natriuréticos, principalmente el péptido natriurético atrial.

De esta manera combinan un efecto de inhibición de la formación de angiotensina II (al inhibir la ECA) con otro de aumentar los niveles de péptidos natriuréticos y vasodilatadores (al inhibir las endopeptidasas que los inactivan).

La molécula más desarrollada de esta familia es el omapatrilat. Estudios preliminares sugieren una potencia antihipertensiva similar a la combinación de un IECA con diurético, aunque con la aparición frecuente de efectos secundarios consistentes en rubefacción cutánea.

Asociaciones de antihipertensivos. Interacciones medicamentosas

Con frecuencia deben utilizarse combinaciones de dos o más antihipertensivos, sea para obtener el control de la presión arterial o para minimizar los efectos secundarios de cada uno de ellos por separado. Por otro lado, los fármacos antihipertensivos deben administrarse de forma crónica por lo que, a menudo, se utilizan asociados con otro tipo de medicamentos prescritos para las patologías concomitantes.

Por ello es importante reconocer las principales interacciones farmacológicas, tanto beneficiosas como perjudiciales, de los fármacos antihipertensivos.

Los estudios epidemiológicos sobre el grado de control de la presión arterial en la población hipertensa han demostrado que, con las cifras estrictas de normalidad propuestas en la mayoría de guías clínicas, el grado de control de la población hipertensa dista mucho de ser el deseable y en ningún caso alcanza, en países desarrollados, cifras superiores al 25 %.

El análisis de este fenómeno pone de manifiesto una utilización masiva de tratamientos antihipertensivos en monoterapia y, por el contrario, una utilización marginal de terapia en asociación. Ello contrasta con estudios controlados en los que para conseguir la normotensión el grado de utilización de asociaciones de antihipertensivos supera en todos ellos el 50 % y alcanza, en pacientes de alto riesgo, el 75 %.

Diuréticos

La combinación de diuréticos y betabloqueantes tiene un efecto sinérgico reconocido pues los betabloqueantes son más potentes en las situaciones de aumento de la actividad renina plasmática, como ocurre en el tratamiento con diuréticos.

En la HTA refractaria es eficaz asociar un betabloqueante y un diurético junto a un vasodilatador (hidralazina o minoxidil), ya que los primeros contrarrestan la activación simpática refleja y la retención de sodio y agua inducidas por el vasodilatador. Algunos simpaticolíticos de acción central producen retención hidrosalina, por lo que los diuréticos pueden contrarrestar este efecto.

Otra asociación sinérgica es la combinación de tiazidas con IECA o con antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II, ya que la depleción de volumen producida por los diuréticos induce una activación refleja del sistema renina-angiotensina, que potencia la acción del inhibidor de la ECA. Por esta razón, la adición de un inhibidor de la ECA a pacientes deplecionados de volumen por un tratamiento diurético previo puede inducir hipotensión severa.

La asociación de diuréticos con calcioantagonistas no parece tener un efecto hipotensor sinérgico, probablemente por inducir efectos similares. La asociación de tiazidas a los diuréticos del asa potencia su efecto diurético, natriurético y kaliurético.

La asociación de diuréticos distales y tiazidas ofrece la ventaja teórica de no producir hipokaliemia, aunque en la práctica estas asociaciones fijas tienen un efecto relativamente errático, pudiendo aparecer tanto hipo como hiperkaliemia.

La indometacina, la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos reducen el efecto antihipertensivo de los diuréticos, probablemente por inhibición de la síntesis de prostaglandinas a nivel renal. Asimismo, se han descrito casos ais-lados de disfunción renal reversible en pacientes tratados concomitantemente con indometacina y triamterene. Las resinas de intercambio, como la colestiramina o el colestipol, reducen la absorción intestinal de los diuréticos.

La hipokaliemia inducida por diuréticos puede potenciar una intoxicación digitálica. Los diuréticos pueden precipitar una intoxicación por litio al aumentar su reabsorción tubular proximal.

Betabloqueantes

Además de su efecto sinérgico con los diuréticos, los betabloqueantes muestran un efecto sinérgico con fármacos vasodilatadores directos (hidralazina o minoxidil) o con calcioantagonistas de tipo dihidropiridínico. Además, tal asociación permite contrarrestar la activación simpática refleja secundaria a la acción del vasodilatador, por lo que mejoran su tolerancia clínica.

Por el contrario, no es aconsejable su asociación con calcioantagonistas del tipo verapamilo o diltiazem, ya que potencian los efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos de estos fármacos. El riesgo de aparición de bloqueos del sistema de conducción cardíaco, insuficiencia cardíaca o shock cardiogénico contraindican tal asociación.

Su asociación con inhibidores de la ECA o con ARAII no parece ser muy eficaz en términos de reducción de presión. No obstante, esta combinación parece ser la ideal en la protección del paciente con cardiopatía isquémica o con insuficiencia cardíaca congestiva.

Los betabloqueantes, especialmente los no cardioselectivos, inhiben el efecto broncodilatador del salbutamol y otros agonistas ß2. Por ello, en aquellos pacientes hipertensos con hiperreactividad bronquial en los que sea preciso el tratamiento con betabloqueantes deben indicarse siempre los cardioselectivos, como atenolol, metoprolol o bisoprolol, siempre bajo una estrecha supervisión.

Su asociación con aminas simpaticomiméticas con efecto alfa-beta o alfa puro, como la fenilpropanolamina, la fenilefrina o la efedrina, frecuentes componentes de medicamentos antigripales, puede producir vasoconstricción severa y bradicardia refleja, especialmente si se usan betabloqueantes no cardioselectivos.

Los antiinflamatorios no esteroideos reducen el efecto hipotensor de los betabloqueantes, probablemente por inhibición de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras.

Finalmente, en mujeres que toman anticonceptivos orales los niveles de metoprolol, y probablemente de otros betabloqueantes lipofílicos, aumentan por interferencia de su metabolismo hepático.

Calcioantagonistas

Las dihidropiridinas asociadas a betabloqueantes muestran un efecto antihipertensivo sinérgico y reducen los efectos secundarios de cada uno de ellos, como ya se ha comentado previamente. También se ha observado un efecto antihipertensivo aditivo cuando los calcioantagonistas se asocian a los alfabloqueantes, IECA o ARAII.

Los calcioantagonistas, especialmente el verapamilo y el diltiazem, aumentan los niveles de digoxina y pueden modificar el metabolismo hepático de otros fármacos. Así, el verapamilo aumenta los niveles séricos de carbamacepina y quinidina, mientras que el diltiazem aumenta los niveles de ciclosporina A, favoreciendo su toxicidad.

También se han descrito interacciones del verapamilo y diltiazem con otros fármacos antiarrítmicos. El verapamilo potencia el efecto de la disopiramida, mientras que se ha descrito un caso excepcional de parada cardíaca tras la administración concomitante de amiodarona y diltiazem.

El verapamilo y diltiazem favorecen la toxicidad por litio a pesar de no incrementar sus niveles séricos. La cimetidina disminuye el aclaramiento hepático de nifedipino y verapamilo por lo que prolonga su vida media.

Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina

El efecto antihipertensivo de los IECA se ve potenciado por su asociación con diuréticos. La reducción del riesgo de hipokaliemia inducida por diuréticos supone un efecto beneficioso adicional. No obstante, su administración en pacientes tratados previamente con diuréticos y muy deplecionados de sodio puede producir hipotensión severa.

Debe usarse con precaución la combinación de IECA con diuréticos distales, antiinflamatorios no esteroideos o suplementos de potasio, especialmente en pacientes con nefropatía, por el riesgo de producir hiperkaliemia severa. Su combinación con calcioantagonistas ha demostrado un efecto antihipertensivo aditivo.

También la asociación de IECA con ARAII consigue un efecto aditivo al contrarrestar el sistema renina-angiotensina a diferentes niveles.

Los antiinflamatorios no esteroideos reducen el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA. Por otro lado, los inhibidores de la ECA pueden aumentar los niveles séricos de litio. La absorción de captopril se ve reducida por la ingesta concomitante de antiácidos o de comida, por lo que debe administrarse en ayunas.

Antagonistas de los receptores AT1 de angiotensina II

La asociación de ARAII con diuréticos tiazídicos es sinérgica. Además, losartán exhibe efecto uricosúrico clínicamente relevante por lo que contribuye a minimizar la tendencia a la hiperuricemia y a la hipokaliemia de los diuréticos tiazídicos y del asa.

Los ARAII asociados a diuréticos ahorradores de potasio deben usarse con precaución por el riesgo de hiperkaliemia. Puesto que bloquean el sistema renina-angiotensina a un nivel distinto que los IECA y no actúan sobre las kininas, la asociación de ARAII y IECA es aditiva. Pueden también combinarse con calcioantagonistas, alfabloqueantes y betabloqueantes.

Alfabloqueantes

La asociación con propranolol o tiazidas puede aumentar la duración e intensidad de la hipotensión ortostática inducida por prazosina. La indometacina disminuye el efecto hipotensor de la prazosina. Los alfabloqueantes inhiben los efectos de las aminas simpaticomiméticas.

Estos fármacos pueden asociarse con cualquiera de los demás fármacos antihipertensivos.

Simpaticolíticos de acción central

Aunque ya no son fármacos de uso común en nuestro país es necesario recordar que tras la retirada brusca de la clonidina puede aparecer un rápido ascenso de la presión arterial (efecto rebote), que puede verse agravado en presencia de betabloqueantes. La combinación de alfametildopa y betabloqueantes, especialmente los no cardioselectivos, puede producir una reacción hipertensiva por un estímulo alfaadrenérgico no compensado.

Por su efecto alfabloqueante central, los antidepresivos tricíclicos pueden antagonizar el efecto hipotensor de la alfametildopa y la clonidina. La administración de alfametildopa o clonidina junto a barbitúricos, tranquilizantes o alcohol puede aumentar la somnolencia. Además, los barbitúricos aceleran el metabolismo hepático y disminuyen la vida media de la alfametildopa.

Los inhibidores de la monoaminooxidasa pueden inducir crisis hipertensivas en pacientes tratados con guanetidina o reserpina, y disminuyen el efecto hipotensor de la alfametildopa. Cuando la reserpina se administra asociada con digitálicos o quinidina pueden aparecer arritmias cardíacas. Se han descrito demencias reversibles cuando se utiliza haloperidol en presencia de alfametildopa. La alfametildopa puede aumentar o disminuir los efectos de la L-dopa.

Tratamiento de la HTA con patologías asociadas

La HTA se asocia con gran frecuencia a otras patologías, especialmente en los pacientes de mayor edad que son, por otra parte, aquéllos en los que la prevalencia de HTA es también mayor.

El tratamiento del paciente hipertenso en estas circunstancias debe considerar la existencia de la enfermedad asociada, tanto en lo referente a las posibles contraindicaciones al uso de algunos antihipertensivos que ésta pueda determinar, como respecto a los fármacos más indicados para reducir las cifras de presión en un paciente concreto, considerando el beneficio adicional que puedan aportar a la patología asociada.

Enfermedades Cardíacas

Hipertensión Arterial - Guía de Tratamiento

1. Remodelado e hipertrofia ventricular izquierda.

Con las modernas técnicas de diagnóstico desarrolladas en los últimos años, tales como la ecocardiografía y la resonancia magnética, se ha podido observar que la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) se halla presente en más de la mitad de los pacientes hipertensos 28.

Dicha HVI favorece el desarrollo de complicaciones cardíacas, especialmente la cardiopatía isquémica y la insuficiencia cardíaca congestiva. Además, recientemente se ha podido demostrar que la reducción de la masa ventricular con el tratamiento antihipertensivo reduce el riesgo de dichas complicaciones cardiovasculares 29.

La mayoría de estudios han podido demostrar un paralelismo entre el descenso de las cifras de presión y la regresión de la HVI, aunque existen algunas diferencias respecto a la potencia antihipertrófica entre los diferentes fármacos antihipertensivos. Así, tanto la restricción del consumo de sal como la reducción del peso corporal tienen una probada eficacia antihipertrófica en los individuos hipertensos.

Por lo que respecta a la terapéutica farmacológica, los diferentes metaanálisis de estudios aleatorizados han podido demostrar la existencia de un efecto antihipertrófico superior por parte de calcioantagonistas y, especialmente de IECA, respecto a los fármacos clásicos, diuréticos tiazídicos y betabloqueantes 30 (Fig. 3).

Por su parte, los vasodilatadores clásicos del tipo de la hidralazina o el minoxidil no reducen la masa ventricular izquierda e incluso es posible que puedan tener un efecto facilitador de la HVI a través de la activación refleja del sistema nervioso simpático que producen.

2. Cardiopatía isquémica

La HTA en sí misma es un importante factor de riesgo para el padecimiento de cardiopatía isquémica. La incidencia de angor o infarto no aumenta cuando la presión arterial se reduce gradualmente. Incluso, en algunos pacientes un adecuado descenso de las cifras de PA puede determinar el descenso en el número de crisis anginosas, e incluso la desaparición de la angina.

Los datos obtenidos en diferentes estudios de intervención parecían indicar que el tratamiento de la HTA era ineficaz en cuanto a la prevención de la aparición de cardiopatía isquémica, aunque estudios mas recientes sí observan efectos beneficiosos del tratamiento antihipertensivo y un metaanálisis de estudios de intervención observó un descenso del 14 % en la mortalidad coronaria cuando se analizaban los datos globalmente, aunque este descenso era inferior a lo que cabría esperar.

Ello se ha querido relacionar con el hecho de que los fármacos antihipertensivos tradicionales utilizados en estos estudios, especialmente diuréticos tiazídicos y en menor grado betabloqueantes de primera generación, podrían agravar el riesgo coronario al afectar adversamente el metabolismo hidrocarbonado y lipídico, lo que podría contrarrestar el efecto beneficioso conseguido con la reducción de presión.

Los estudios comparativos entre diferentes fármacos antihipertensivos en prevención primaria de la aparición de eventos coronarios (CAPPP 5, STOP-26, NORDIL7, INSIGHT 8, UKPDS 3918, ABCD 31, FACET 32) no han sido capaces de demostrar en su globalidad la superioridad de un grupo de fármacos respecto a otros en pacientes hipertensos esenciales, hipertensos de alto riesgo o hipertensos diabéticos.

Estos estudios incluyen los cuatro principales grupos de fármacos antihipertensivos (diuréticos, betabloqueantes, calcioantagonistas e IECA). Únicamente en dos estudios llevados a cabo en pacientes diabéticos y en los que se comparaba un IECA con un calcioantagonista, los resultados indicaron una menor tasa de eventos coronarios en el grupo de pacientes tratados con IECA 31,32 (Tabla4).

Por lo que se refiere a la prevención secundaria, cabe distinguir entre los pacientes que han sufrido un IAM y los pacientes con angina de pecho. En estos últimos el tratamiento con fármacos antihipertensivos, básicamente betabloqueantes y calcioantagonistas, está destinado a disminuir la incidencia de episodios de angina y mejorar la tolerancia al esfuerzo, ya sea disminuyendo los requerimientos de oxígeno del miocardio, como sucede con los betabloqueantes, o dilatando directamente las coronarias, como en el caso de los calcioantagonistas.

El efecto de dichos tratamientos es básicamente sintomático y no se conocen estudios diseñados para evaluar su posible efecto sobre la supervivencia.

Muy diferente es la situación de prevención secundaria en los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio. En este sentido, betabloqueantes, calcioantagonistas e IECA han demostrado, aunque de forma diferente, una capacidad de aumentar la supervivencia en estos pacientes.

Clásicamente, los fármacos de elección en el tratamiento del postinfarto de miocardio han sido los betabloqueantes. El estudio BHAT13 demostró una disminución del 28 % de la mortalidad respecto al placebo en pacientes tratados con propranolol.

A pesar de que la disfunción ventricular se ha con-siderado clásicamente una contraindicación para su uso, estudios recientes que han demostrado un aumento de la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva tratados con betabloqueantes 14-16 han hecho que su utilización pueda teóricamente generalizarse a todos los pacientes en el postinfarto.

No obstante, es cierto que a pesar de extremar las precauciones en el inicio del tratamiento y en la titulación de la dosis, un porcentaje no despreciable de pacientes, especialmente con mala función ventricular, no toleran el tratamiento con betabloqueantes, de forma que éste debe ser suspendido.

Los calcioantagonistas se han utilizado en enfermos con eventos coronarios con diferentes resultados. Mientras que en pacientes con amenaza de infarto el tratamiento con nifedipino no ha conseguido demostrar una mejoría en la tasa de supervivencia o morbilidad, el verapamilo y el diltiazem se han utilizado con éxito en pacientes con infarto de miocardio y relativa buena función ventricular 33,34.

La mayor evidencia de un efecto beneficioso del tratamiento antihipertensivo en el postinfarto se ha obtenido con los IECA. La Tabla5 muestra un resumen de los principales estudios llevados a cabo en pacientes con postinfarto y disfunción ventricular o insuficiencia cardíaca asociadas.

En todos ellos se ha conseguido aumentar la supervivencia de los pacientes y disminuir la tasa de morbilidad por nuevos eventos coronarios o desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva. A pesar de que dichos estudios se han llevado a cabo en pacientes con mala función ventricular, los resultados del estudio HOPE 35 sugieren de forma indirecta que el tratamiento con IECA puede generalizarse a todos los pacientes con enfermedad coronaria.

En dicho estudio, la tasa de mortalidad cardiovascular se reducía significativamente en los pacientes tratados con el IECA ramipril al compararlo con placebo en una cohorte de pacientes de alto riesgo, más de la mitad de los cuales eran enfermos coronarios (Fig. 4).

En resumen, de los datos disponibles se deduce que los fármacos de elección para el tratamiento de los pacientes con enfermedad coronaria son los betabloqueantes y los IECA. En pacientes con angina y aquéllos que no toleren los otros tratamientos, los calcioantagonistas, especialmente los no dihidropiridínicos pueden ser también adecuados.

Hipertensión Arterial - Guía de Tratamiento

3. Trastornos del ritmo

Cuando existe bloqueo aurículo-ventricular de 2o o 3er grado la utilización de betabloqueantes está formalmente contraindicada, así como la del verapamilo y diltiazem. Por el contrario, los betabloqueantes, el verapamilo y el diltiazem son de elección cuando aparecen taquiarritmias supraventriculares.

Aunque no está definitivamente demostrado que los diuréticos empeoren las arritmias, es desaconsejable su uso, ya que la hipopotasemia e hipomagne-semia secundarias al tratamiento diurético podrían poten-cialmente favorecer la aparición de arritmias ventriculares graves.

De hecho, un reanálisis reciente de los datos del estudio de HTA sistólica en el anciano que se llevó a cabo en la década de los 80 en EEUU, demuestra que el efecto beneficioso sobre la morbimortalidad cardiovascular de un tratamiento antihipertensivo basado en el diurético clortalidona pierde prácticamente todo su poder en los pacientes que desarrollan hipopotasemia secundaria a dicho tratamiento11.

Ello sugiere que en este grupo de pacientes se producen arritmias ventriculares que contrarrestan el efecto beneficioso de la reducción de presión arterial.

4. Insuficiencia cardíaca

El tratamiento de la insuficiencia cardíaca se ha visto revolucionado en los últimos años. En primer lugar es preciso destacar que la incidencia de esta enfermedad ha ido aumentando progresivamente, de forma paralela a la disminución de la mortalidad por enfermedad coronaria y al aumento de la supervivencia de la población en general.

El tratamiento clásico de la insuficiencia cardíaca suponía una aproximación meramente sintomática en la que se trataba de disminuir la sobrecarga hídrica con diuréticos y aumentar la fuerza contráctil del corazón con fármacos inótropos, de los cuales el más conocido y utlizado es la digital.

Los avances en el conocimiento de la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca nos han permitido demostrar que la perpetuación y agravamiento de los síntomas y especialmente la elevada y rápida mortalidad de los pacientes es debida en gran parte a la activación constante de los sistemas vasoactivos, especialmente el sistema nervioso simpático y el sistema renina-angiotensina.

No es de extrañar entonces que los principales resultados beneficiosos en cuanto al aumento de la supervivencia de los pacientes se hayan obtenido con fármacos que bloquean la actividad de dichos sistemas.

Los betabloqueantes han sido considerados clásicamente como fármacos contraindicados en la insuficiencia cardíaca por su efecto inótropo negativo. No obstante, los estudios llevados a cabo en los últimos años han demostrado una capacidad probada de reducción de la mortalidad en los pacientes con insuficiencia cardíaca independientemente de su etiología.

Ello es cierto para los pacientes con insuficiencia cardíaca moderada (clase funcional II-III), según se desprende de tres estudios publicados hasta la actualidad (Carvedilol Trial14, CIBIS II15 y MERIT-HF16), y recientemente se ha extendido a pacientes con insuficiencia cardíaca grave, en clase funcional IV, según se desprende de un estudio con carvedilol todavía no publicado (COPERNICUS).

Se está estudiando en estos momentos si también los betabloqueantes tienen capacidad protectora en pacientes con disfunción ventricular asintomática. No obstante, y a pesar de dichos resultados absolutamente espectaculares, el tratamiento con betabloqueantes sigue utilizándose en un número escaso de pacientes con insuficiencia cardíaca.

Ello es debido a que el tratamiento debe iniciarse con el paciente compensado, con dosis muy pequeñas y con aumentos lentos y progresivos. Así se minimizan las posibles intolerancias, consistentes en una disminución transitoria de la tolerancia al esfuerzo y en el aumento del edema.

La otra aproximación farmacológica que ha dado importantes resultados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca es el bloqueo del sistema renina-angiotensina. Los datos más abundantes se han obtenido con los IECA (CONSEN-SUS23, SOLVD24), considerados hoy en día el tratamiento obligado y de primera línea.

A pesar de que su uso se ha generalizado en la práctica clínica, llama poderosamente la atención el hecho de que las dosis que se utilizan habitualmente son claramente inferiores a las que han demostrado su eficacia en los ensayos clínicos.

De hecho, un estudio reciente (ATLAS36) demuestra que la eficacia de los IECA en prolongar la supervivencia de los pacientes con fallo cardíaco es dependiente de la dosis y que, por ello, debe insistirse en que aunque se inicie el tratamiento con dosis bajas, debe intentarse conseguir alcanzar las dosis que han demostrado ser eficaces.

Además de los IECA, existen algunos datos que sugieren que el bloqueo alternativo o complementario del sistema renina-angiotensina puede ser igualmente eficaz en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. El estudio RALES10 demostró que la adición de espironolactona a dosis bajas (probablemente subdiuréticas) al tratamiento combinado de IECA-diurético mejoraba la mortalidad en la insuficiencia cardíaca grave.

Es de destacar que en este estudio, y a pesar de una monitorización muy estricta, la incidencia de hiperpotasemia fue prácticamente desdeñable.

La aparición de los ARAII en el tratamiento de la HTA, con su excelente perfil en la relación efectividad/seguridad y su bloqueo más selectivo del sistema renina-angiotensina creó grandes expectativas en la posibilidad de que se pudieran convertir en la terapia de elección y, por tanto, desplazando a los IECA del tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Estas expectativas fueron alimentadas por la publicación del estudio ELITE I37 en el que se observó una menor tasa de mortalidad y empeoramiento del fallo cardíaco en el grupo tratado con losartan respecto al grupo tratado con captopril. No obstante, esta observación se basaba en un objetivo secundario del estudio y en una tasa mínima de eventos.

Así se han diseñado diversos estudios que analizan el impacto de esta familia de fármacos en la evolución de la insuficiencia cardíaca. El primero de ellos ha sido el estudio ELITE-II26, en el que basado en los resultados del ELITE I se comparaba la disminución de mortalidad conseguida con losartan, frente a captopril en pacientes mayores de 65 años con insuficiencia cardíaca congestiva. Los resultaron mostraron una similar capacidad de los dos fármacos.

El segundo de dichos estudios es el VAL-HefT27, en el que se comparaba el efecto sobre la mortalidad y la progresión de la insuficiencia cardíaca de valsartán frente al placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca, la mayoría de los cuales seguía un tratamiento estándar con una combinación de IECA y diurético.

Aunque no se demostró un efecto significativo de la adición de dicho tratamiento sobre la mortalidad global, sí se observó un efecto beneficioso sobre el objetivo combinado de mortalidad y empeoramiento del fallo cardíaco, resultado que era claramente dependiente del efecto sobre la progresión clínica de la enfermedad.

En el momento actual, estos resultados situan a los ARAII como tratamiento alternativo en los pacientes con intolerancia a IECA. No obstante, si los próximos estudios confirman estos primeros resultados situarán a los ARAII como fármacos de elección por su mejor tolerabilidad respecto a los IECA. Así, ya en el estudio VAL-HefT27 se ha podido comprobar que en el pequeño subgrupo de pacientes que no estaban bajo tratamiento con IECA, el Val- sartan era claramente superior al placebo en la protección cardiovascular.

Un tercer estudio en curso (CHARM) está diseñado para probar esta hipótesis, es decir si el tratamiento con ARAII aumenta la supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardíaca que no toleran el tratamiento con IECA.

Existen pocos datos sobre la utilización de otros fármacos antihipertensivos en la insuficiencia cardíaca. Si bien los diuréticos forman habitualmente parte del tratamiento sintomático, los datos sobre calcioantagonistas indican un efecto neutro y no un efecto beneficioso adicional.

Únicamente el subanálisis del estudio PRAISE 38 sugería un efecto beneficioso del amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca de etiología no isquémica (Tabla6).

Enfermedad Vascular Cerebral

La hipertensión arterial es el principal factor de riesgo de desarrollo de un accidente vascular cerebral (AVC), tanto isquémico como hemorrágico, y está ampliamente demostrado que un adecuado control de la presión arterial reduce la incidencia de estos eventos en cerca de un 40 %.

Además, la reducción del riesgo observada con el tratamiento hipotensor es prácticamente idéntica a la esperada según los estudios epidemiológicos. Por último, el tratamiento antihipertensivo previene la recidiva del cuadro en los pacientes que ya han sufrido un AVC.

En la fase aguda de un AVC isquémico es aconsejable retirar el tratamiento. No existe ninguna evidencia científica que apoye la administración de tratamiento antihipertensivo en la fase aguda del AVC isquémico a ningún nivel de presión.

En cualquier caso sí que está claro que la disminución brusca e intensa de la presión arterial provoca un empeoramiento de la isquemia. La mayoría de guías clínicas aconsejan iniciar tratamiento antihipertensivo en los pacientes con PAS por encima de 200-220 y PAD por encima de 115-120.

La excepción sería en pacientes con hemorragia cerebral o aquéllos eligibles para realizar tratamiento trombolítico por vía intravenosa o intraarterial, por el aumento de riesgo de sangrado, en los que el tratamiento antihiperten-sivo debería instaurarse a partir de cifras de presión de 180/105 mmHg.

Después de la fase aguda y debido a que la curva de autorregulación del flujo cerebral se halla alterada, la presión arterial debe reducirse de forma gradual para permitir su adaptación, evitando descensos bruscos que podrían comprometer el flujo cerebral.

Todos los fármacos antihipertensivos han demostrado una capacidad probada de reducir la incidencia de AVC en prevención primaria, por lo que no existen preferencias en cuanto a la utilización de una u otra familia de fármacos (Tabla7).

Enfermedad Vascular Periférica

En los pacientes hipertensos con enfermedad vascular periférica y claudicación intermitente, el descenso de la presión arterial puede agravar la sintomatología. Por ello, el tratamiento antihipertensivo debe contemplar, además del descenso de las cifras de presión, el mantenimiento de los flujos sanguíneos en las extremidades.

Los betabloqueantes, especialmente los no cardioselectivos, pueden agravar o desenmascarar una claudicación in-termitente en pacientes previamente asintomáticos ya que, además de reducir la presión arterial, disminuyen el flujo sanguíneo en las extremidades al bloquear los receptores ß2-adrenérgicos a nivel vascular.

Por su efecto vasodilatador serían los calcioantagonistas los fármacos de elección en estos pacientes. Los IECA y los ARAII serían también aconsejables, ya que no afectan la circulación en las extremidades y favorecen el mantenimiento de la circulación colateral.

Los alfabloqueantes y alfabetabloqueantes tipo carvedilol también son seguros en este tipo de pacientes.

Insuficiencia Renal Crónica

La hipertensión arterial constituye la segunda causa de insuficiencia renal terminal en el mundo occidental y es, además, una complicación frecuente en el curso de la insuficiencia renal crónica. Por otro lado, está claramente demostrado que el mal control de presión favorece la progresión del daño renal, y que el descenso de las cifras de PA reduce la tasa de deterioro de la función renal.

Ello ha llevado a aconsejar que en estos pacientes la presión arterial debe reducirse por debajo de 130/85 mmHg o incluso a niveles menores de 125/75 mmHg si existe proteinuria superior a 1g/24 horas.

Dado que en la hipertensión arterial asociada a la insuficiencia renal existe una retención de sodio y agua, es fundamental la reducción de la ingesta de sodio, y aumentar su excreción mediante el uso de diuréticos.

Las tiazidas tienen una respuesta diurética muy escasa cuando el filtrado glomerular es inferior a 30 ml/min (creatinina plasmática > 2.5 mg/dl), por lo que deben utilizarse diuréticos más potentes, como los del asa. Los diuréticos distales y los suplementos de potasio están contraindicados en esta situación por el riesgo de inducir hiperkaliemia.

Los betabloqueantes disminuyen el flujo plasmático renal y el filtrado glomerular, aunque no se ha demostrado que sus efectos sobre la hemodinámica renal se asocien con un deterioro de la función renal.

Los calcioantagonistas producen un aumento del flujo plasmático renal, de la diuresis y la natriuresis, manteniendo el filtrado glomerular, por lo que pueden utilizarse en estos pacientes. Diversas evidencias sugieren que su uso podría enlentecer la velocidad y la progresión de la insuficiencia renal.

Los IECA y los ARAII aumentan el flujo plasmático renal, preservando el filtrado glomerular, y reducen la presión intraglomerular. Además, su efecto antiproteinúrico es superior al esperado por la simple reducción de la PA.

En este sentido, se ha descrito la reducción de microalbuminuria en hipertensos tratados con estos fármacos, hecho que no se observa con otros antihipertensivos (diuréticos, betabloqueantes y calcioantagonistas), a pesar de una similar reducción de presión.

Este efecto es resultado de la vasodilatación preferente de la arteriola eferente glomerular al bloquear los efectos intrarrenales de la angiotensina II, y probablemente por relajación del mesangio y disminución del coeficiente de ultrafiltración. En estudios no controlados estos fármacos parecen reducir la tasa de progresión de la insuficiencia renal.

La mayoría de los IECA se eliminan por vía renal, por lo que debe ajustarse su dosificación. Ademas, no están exentos de efectos secundarios en pacientes con insuficiencia renal, como el fracaso renal agudo de origen hemodinámico, el agravamiento de la anemia frecuente en estos pacientes, o el incremento de la acidosis o la hiperkaliemia, especialmente en pacientes diabéticos o que tomen antiinflamatorios no esteroideos.

Enfermedades Metabólicas

1. Hiperuricemia

La hiperuricemia es un hallazgo frecuente en los pacientes hipertensos, especialmente en aquellos tratados con diuréticos tiazídicos, aunque en la mayoría de casos la hiperuricemia secundaria a diuréticos es asintomática. El origen de esta hiperuricemia se ha atribuído a la disminución del flujo plasmático renal, ya que los niveles de uricemia se correlacionan con las resistencias vasculares renales.

Todos los tipos de diuréticos conocidos, a excepción de la espironolactona, producen un aumento de los niveles plasmáticos de ácido úrico y pueden precipitar un ataque de gota, especialmente en pacientes con antecedentes. Los demás fármacos antihipertensivos pueden emplearse en los pacientes con hiperuricemia.

El losartán tiene efecto uricosúrico probado y minimiza el efecto hiperuricemiante de las tiazidas cuando se administra en asociación.

2. Hiperlipidemias

Los pacientes hipertensos presentan una incidencia de hiperlipemia superior a la población normal. Los diuréticos tiazídicos y del asa inducen aumentos de colesterol total, LDL-colesterol y triglicéridos, aunque algunos estudios sugieren que este efecto negativo puede disminuir o desaparecer con el tratamiento a largo plazo.

Recientemente, el estudio INSIGHT8, que comparaba el tratamiento con el calcioantagonista nifedipino-OROS frente a la combinación hidroclorotiazida-amilorida ha vuelto a poner de manifiesto la elevada tasa de efectos metabólicos de los diuréticos tiazídicos.

Los betabloqueantes tienden a producir un aumento de los triglicéridos y del VLDL-colesterol y un descenso del HDL-colesterol, especialmente los no selectivos. Los betabloqueantes con actividad simpaticomimética intrínseca, el labetalol y el carvedilol tienen un efecto neutro sobre los lípidos plasmáticos.

Los calcioantagonistas, IECA y ARAII poseen un efecto neutro, mientras que los alfabloqueantes y simpaticolíticos centrales parecen mejorar el perfil lipídico de los hipertensos. Todos estos efectos metabólicos de los fármacos antihipertensivos han pasado a un segundo plano desde la aparición de las estatinas y la demostración en estudios tanto de prevención primaria como secundaria de la bondad de reducir intensamente las cifras de colesterol.

Así, el tratamiento antihipertensivo debe ir encaminado a reducir significativamente las cifras de presión y el tratamiento de la dislipidemia debe encaminarse a reducir las cifras de colesterol.

A pesar de que como se ha comentado el efecto de los fármacos antihipertensivos sobre las cifras de colesterol es heterogéneo, ningún estudio ha demostrado que ello tenga algún efecto en términos de una distinta protección cardiovascular. Parece más lógico centrarse en el descenso de las cifras de presión y tratar las cifras de colesterol con los fármacos específicos para ello.

3. Diabetes mellitus

La hipertensión es más frecuente entre los pacientes diabéticos que en la población general. Además, los pacientes con hipertensión y diabetes son especialmente susceptibles a padecer complicaciones cardiovasculares. De hecho, la incidencia de infarto de miocardio en pacientes diabéticos es similar a la de aquéllos no diabéticos con un infarto previo.

Todos los estudios indican que el tratamiento antihipertensivo en la diabetes debe iniciarse con cifras de presión por debajo de 130/85 mmHg y que el objetivo terapéutico debe ser, por tanto, alcanzar valores por debajo de dichos límites. En este sentido, el subanálisis del estudio HOPE39 en diabéticos demostró una disminución de eventos cardiovasculares en una cohorte de pacientes diabéticos, la mitad de los cuales eran normotensos, tratados con el IECA ramipril.

Por su parte, el subanálisis del estudio HOT20, en los casi 1000 pacientes diabéticos incluidos, demostró una mejor prevención de eventos cardiovasculares y una disminución de la mortalidad cardiovascular en los pacientes que recibían un tratamiento más intensivo con un objetivo terapéutico de una PAD por debajo de 80 mmHg.

Finalmente, el estudio de la diabetes en el Reino Unido (UKPDS-3840) demostró una disminución de las complicaciones cardiovasculares asociadas a la diabetes y de la mortalidad en los pacientes con un más estricto control de la presión arterial.

La mayoría de fármacos antihipertensivos han demostrado su eficacia en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular en los pacientes diabéticos. Así, un subanálisis del estudio SHEP (HTA sistólica aislada en el anciano), en los pacientes diabéticos demostraba que el grado de protección cardiovascular otorgado por el tratamiento antihipertensivo basado en el diurético clortalidona era similar en las cohortes de diabéticos y de no diabéticos41.

Por su parte el estudio STOP-2, al analizar el subgrupo de pacientes diabéticos no observó diferencias entre fármacos antiguos (diuréticos y betabloqueantes) y fármacos nuevos (IECA y calcioantagonistas)42.

Clásicamente se ha dicho que los betabloqueantes, además de su capacidad para deteriorar el perfil lipídico y de aumentar la resistencia a la insulina, eran especialmente peligrosos en diabéticos bajo tratamiento insulínico, pues al bloquear la respuesta catecolamínica a la hipoglucemia no permitían el correcto diagnóstico precoz de la complicación al enmascarar los síntomas y contribuían a agravar la hipoglicemia.

No obstante, los resultados del estudio UKPDS-3918 no han confirmado este supuesto efecto deletéreo. En dicho estudio, los pacientes diabéticos asignados a un control estricto de PA fueron aleatorizados a tratamiento con captopril o atenolol.

El grado de protección frente a las complicaciones cardiovasculares, el porcentaje de hipoglicemias, control metabólico o requerimientos de fármacos hipoglucemiantes o insulina fue similar en ambos grupos, aunque el captopril se toleró mejor que el atenolol.

Por lo que respecta a los calcioantagonistas, su utilidad en la diabetes es controvertida. Mientras que dos estudios de comparación con IECA (ABCD31 y FACET32) mostraron una mayor tasa de eventos coronarios en los pacientes tratados con calcioantagonistas, los subanálisis efectuados en los estudios de HTA sistólica aislada en los que se han utilizado calcioantagonistas (SYST-Eur19 y SYST-China43) en los pacientes diabéticos, demostró una protección similar del tratamiento antihipertensivo basado en el calcioantagonista nitrendipino, en comparación con los pacientes no diabéticos con hipertensión sistólica aislada.

Sin embargo, toda la evidencia parece indicar que el bloqueo del sistema renina-angiotensina es la piedra fundamental en el tratamiento del hipertenso diabético. Ya hemos comentado los resultados del estudio HOPE39 en diabéticos.

A ello debe sumarse la capacidad de prevención de la enfermedad microvascular (retinopatía y nefropatía) observada fundamentalmente con IECA y una tendencia a mejores resultados en la prevención de la cardiopatía isquémica en estudios en comparación con calcioantagonistas (ABCD31 y FACET32) y con diuréticos y betabloqueantes (STOP-242).

En el momento actual se hallan en fase de desarrollo estudios con ARAII que permitirán establecer si su probable efecto beneficioso es comparable o superior a los IECA.

4. Obesidad

En la HTA asociada a la obesidad debemos tener en cuenta varias consideraciones. Desde un punto de vista hemodinámico, este tipo de HTA se caracteriza por un aumento del gasto cardíaco y de las resistencias vasculares, asociado a un aumento del volumen plasmático.

Ello se traduce a nivel cardíaco en un aumento de la pre y postcarga, lo que explicaría la mayor predisposición de estos pacientes a padecer complicaciones cardiovasculares.

A nivel renal, puede aparecer un aumento del filtrado glomerular y proteinuria. Además, desde un punto de vista metabólico estos pacientes presentan una mayor incidencia de intolerancia hidrocarbonada, hiperlipidemia e hiperuricemia.

El tratamiento del hipertenso obeso se fundamenta básicamente en la aplicación estricta de unas medidas higiénico-dietéticas adecuadas. La restricción calórica tiene un efecto beneficioso en la HTA asociada a la obesidad. Ello ocurre incluso antes de que se produzca una pérdida de peso y es debido, probablemente, a un efecto natriurético y a la disminución del tono adrenérgico secundarios a la restricción calórica.

No existen estudios que demuestren mayor eficacia de unos fármacos antihipertensivos respecto a otros en el tratamiento de la HTA asociada a obesidad.

No obstante, si tenemos en cuenta que la obesidad va frecuentemente acompañada de otras alteraciones metabólicas, tales como dislipidemia, intolerancia oral a la glucosa, insulinorresistencia o diabetes mellitus, aquellos fármacos que puedan ser capaces de exacerbar dichas alteraciones, tales como diuréticos o, en menor medida, betabloqueantes, no serían de primera elección en estos pacientes.

Los alfabloqueantes, a pesar de sus efectos positivos sobre el metabolismo lipídico e hidrocarbonado, favorecen el aumento del volumen intravascular.

Los IECA y ARAII serían los fármacos de elección en esta situación: 1) por su efecto beneficioso sobre la actividad simpática aumentada que presentan estos pacientes, 2) porque no producen expansión del volumen extracelular, 3) porque regresan la HVI y 4) porque disminuyen la resistencia a la insulina y no alteran el perfil lipídico.

Los calcioantagonistas, por su efecto natriurético, la regresión de la HVI y su efecto neutro sobre los parámetros metabólicos, serían también una alternativa en estos pacientes. En caso de precisar una asociación, la más recomendable sería la de IECA o ARAII con calcioantagonistas.

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

Existe una contraindicación relativa para el uso de betabloqueantes no selectivos en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dado que el bloqueo de los receptores b2-adrenérgicos a nivel bronquial puede agravar el broncoespasmo.

Los betabloqueantes cardioselectivos, especialmente bisoprolol, atenolol y metoprolol, pueden usarse teóricamente en estas entidades por su menor riesgo de producir broncospasmo, aunque debe extremarse el control de los pacientes. En cualquier caso, están contraindicados en pacientes con una agudización de su EPOC.

Los diuréticos deben administrarse con precaución y a dosis bajas en pacientes con EPOC avanzada por el riesgo de favorecer la depresión respiratoria a causa de la acidosis metabólica que producen y al agravar la poliglobulia que presentan estos pacientes. A pesar de que los IECA pueden producir tos rebelde como efecto indeseable, no presentan contraindicación formal en los pacientes afectos de patología pulmonar, ni tampoco los alfa-bloqueantes.

En cualquier caso, los calcioantagonistas y los ARAII, exentos de tos como efecto indeseable, parecen constituir los fármacos de elección en estos pacientes.

Urgencias y Emergencias Hipertensivas

A pesar del curso crónico y a menudo silente de la HTA, se pueden presentar diversas complicaciones agudas que requieren atención en Unidades de Urgencias.

Dado que existe cierta confusión en la terminología utilizada para definir los problemas relacionados con las elevaciones agudas de la PA, las llamadas «crisis hipertensivas», se ha sugerido su diferenciación desde el punto de vista fisiopatológico y clínico en dos entidades diferentes, las llamadas «emergencias» y las «urgencias hipertensivas» (Tabla8).

La «urgencia hipertensiva» o «crisis hipertensiva simple» es aquella elevación de la PA que por no producir un compromiso vital inmediato permite su correción en el plazo de horas, con tratamiento por vía oral y sin precisar necesariamente la asistencia hospitalaria.

Se incluyen en este apartado las crisis asintomáticas idiopáticas (la causa más común de crisis simple), la HTA acelerada no complicada y las crisis en pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca, en trasplantados renales, en los períodos pre y postoperatorio, y en las quemaduras extensas44,45.

La «emergencia hipertensiva» es la elevación de PA acompañada de alteraciones orgánicas graves que comprometen la vida del paciente de modo inminente y requieren, por tanto, el descenso de la PA en el plazo máximo de horas, con tratamiento preferentemente por vía parenteral en una institución hospitalaria.

Se incluyen en este concepto las crisis que se acompañan de encefalopatía hipertensiva, eclampsia, edema agudo de pulmón, insuficiencia coronaria aguda, accidente vascular cerebral, aneurisma disecante de aorta, HTA acelerada complicada, traumatismo craneoencefálico y la insuficiencia renal aguda 44,45.

1. Actitud terapéutica ante una crisis hipertensiva simple

El fármaco seleccionado debería cumplir los siguientes requisitos:

a) efecto antihipertensivo relativamente rápido, progresivo y sostenido;
b) actuar sobre las resistencias periféricas;
c) no disminuir flujo cerebral ni coronario;
d) efecto antihipertensivo proporcional a las cifras iniciales de PA;
e) fácil administración y dosificación;
f) ausencia de efectos secundarios.

Ninguno de los fármacos disponibles cumple todos estos requisitos.

En la crisis hipertensiva simple no es necesaria ni aconsejable la reducción brusca de PA ya que se puede provocar hipotensión sintomática, accidentes vasculares cerebrales isquémicos, cambios en el segmento ST por isquemia miocárdica e, incluso, infarto agudo de miocardio46.

Por ello, debe abandonarse la práctica tan común de la administración de cápsulas de liberación rápida de nifedipino por vía oral o sublingual para el tratamiento de las crisis hipertensivas. El tipo de fármaco a utilizar dependerá de la patología asociada y de dos situaciones diferentes: si el paciente no estaba tratado se iniciará el tratamiento con cualquiera de los disponibles de vida media larga, mientras que si ya estaba tratado se asociará otro con acción sinérgica o aditiva.

El descenso de PA debe ser gradual, entre 6 y 24 horas. Es necesario insistir en que actitudes demasiado agresivas ocasionan más perjuicios que la propia elevación asintomática de PA, pues la gravedad de la situación no viene condicionada por las cifras de PA, por elevadas que éstas sean, sino por la afección orgánica que originen.

El objetivo debe ser la reducción del 20 % al 25 % del valor inicial de PA, no descendiendo por debajo de los 160 mmHg de PAS o de los 100 mmHg de PAD. El descenso ulterior debe ser lento para evitar fenómenos isquémicos en órganos diana.

2. Actitud terapéutica ante una emergencia hipertensiva

Aunque disponemos de un gran número de fármacos antihipertensivos de administración parenteral (Tabla9), el fármaco de elección para el tratamiento de prácticamente todas las formas clínicas de emergencia hipertensiva es el nitroprusiato sódico en perfusión continua endovenosa 44.

No obstante, es importante recordar que algunos estudios sugieren que el nitroprusiato puede empeorar la isquemia cerebral por descenso del flujo sanguíneo en los pacientes afectos de AVC isquémico y aumentar la presión intracraneal en los que padecen AVC hemorrágico, por lo que en estas circunstancias se prefiere la utilización de labetalol 47.

Asimismo, el nitroprusiato está formalmente contraindicado en la eclampsia por su efecto tóxico fetal, al que produce una típica intoxicación por cianuro. El fármaco de elección en la eclampsia es la Hidralazina por vía endovenosa, en inyecciones de 5 a 10 mg repetidas a intervalos de 20 minutos hasta conseguir una PAD inferior a 105 mmHg.

Si tras administrar un total de 20 mg de Hidralazina no se ha obtenido una respuesta satisfactoria, se puede utilizar Diazóxido a dosis bajas (inyecciones endovenosas de 50 mg repetidas cada 10 minutos) o Labetalol (inyecciones endovenosas de 50 mg repetidas cada 10 minutos, aunque es preferible la perfusión a dosis de 0,5 a 2 mg/min).

En cualquier situación clínica que clasifiquemos como emergencia hipertensiva hay que tener presente, como axioma fundamental, que el descenso de la PA es prioritario sobre cualquier actitud diagnóstica. Este descenso debe obtenerse en el plazo máximo de 1 ó 2 horas a fin de evitar lesiones irreversibles de órganos diana.

Respecto a las cifras de PA a alcanzar en las emergencias hipertensivas (asociada a edema agudo de pulmón, aneurisma disecante de aorta, encefalopatía hipertensiva, angina inestable, hemorragia cerebral, traumatismo craneoencefálico o crisis hemorrágica postquirúrgica) se debe conseguir mantener la PAD por debajo de 100 mmHg mediante la perfusión de Nitroprusiato y proceder al ingreso en una Unidad de Vigilancia Intensiva.

Mención especial merecen los pacientes afectos de AVC isquémico y elevación de las cifras de PA pues tal incremento se trata, en muchos de ellos, de un mecanismo compensador reflejo a la lesión cerebral que se normaliza en tres o cuatro días.

Las consecuencias de un descenso brusco de la PA en esta situación pueden ser desastrosas, disminuyendo la presión de perfusión cerebral y ocasionando un aumento del área de necrosis. Sólo en caso de cifras de PAS superiores a 200 mmHg o de PAD superiores a 120 mmHg debe administrarse tratamiento antihipertensivo, procurando un descenso lento y gradual. Los fármacos de elección son los IECA por vía intravenosa 47.

Bibliografía

  1. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-183.
  2. De la Sierra A, Lluch MM, Coca A, et al. Fluid, ionic and hormonal changes induced by high salt intake in salt-sensitive and salt-resistant hypertensive patients.Clin Sci 1996; 91: 155-161.
  3. Aguilera MT, De la Sierra A, Coca A, et al. Effect of alcohol abstinence on blood pressure: assessment by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 1999; 33: 653-657.
  4. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH Collaborative Research Group. N Engl J Med 1997; 336: 1117-1124.
  5. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapyon cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611-616.
  6. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354: 1751-1756.
  7. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonist compared with diuretics and ß-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000, 356:359-365.
  8. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: intervention as a goal in hypertension treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356:366-372.
  9. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlortalidone: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000;283:1967-1975.
  10. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709-717.
  11. Franse LV, Pahor M, Di Bari M, et al. Hipokalemia associated with diuretic use and cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program. Hypertension 2000; 35: 1025-1030.
  12. Wikstrand J, Warnold I, Olsson G, et al. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MAPHY study. JAMA 1988; 259: 1976-1982.
  13. Beta-blocker Heart Attack Trial Investigators. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results. JAMA 1982; 247: 1707-1714.
  14. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996; 334: 1349-1355.
  15. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac Insuficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353: 9-13.
  16. MERIT-HF Investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-2007.
  17. Gress TW, Nieto FJ, Shahar, et al. for the Atherosclerosis Risk in Communities Study. N Engl J Med 2000; 342: 905-912.
  18. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998; 317: 713-720.
  19. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for elder patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757-764.
  20. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351: 1755-1762.
  21. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med 1992; 327: 669-677.
  22. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821-828.
  23. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316: 1429-1435.
  24. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302.
  25. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD, for the Collaborative Study Group. The effect of angiotensin-converting enzyme therapy on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329: 1456-1462.
  26. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial- the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582-1587.
  27. Cohn JN, Tognoni G. Effect of the angiotensin receptor blocker valsartan on morbidity and mortality in heart failure: the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2000; 102: 2672 [Abstract].
  28. Coca A, Gabriel R, De la Figuera M, López-Sendón JL, Fernández R, Sagastagoitia JD, García JJ, Barajas R, on behalf of the VITAE Investigators. The impact of different echocardiographic diagnostic criteria on the prevalence of left ventricular hypertrophy in essential hypertension: the VITAE study. J Hypertens 1999; 17: 1471-1480.
  29. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, et al. Prognostic significance of serial changes in left ventricular mass in essential hypertension. Circulation 1998; 97: 48-54.
  30. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomized double-blind studies. JAMA 1996; 275: 1507-1513.
  31. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 19978; 338: 645-652.
  32. Tatti P, Pahor M, Byington RP, et al. Outcome results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: 597-603.
  33. The Multicenter Diltiazem Postinfarctaction Trial Research Group: The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N EnglJ Med 1988; 319: 385-392.
  34. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction: Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction (The Danish Verapamil Infarction Trial-II-DAVIT-II). Am J Cardiol 1990; 66: 779-785.
  35. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-153.
  36. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW, et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circulation 1999;100:2312-2318.
  37. Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997; 349: 747-752.
  38. Packer M, O´Connor CM, Ghali JK, et al.. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. N Engl J Med 1996; 335: 1107-1114.
  39. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355:253-259.
  40. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703-712.
  41. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group. JAMA 1996; 276: 1886-1892.
  42. Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T, et al. Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension –2. J Hypertens 2000; 18: 1671-1675.
  43. Wang JG, Staessen JA, Gong L, Liu L. Chinese trial on isolated systolic hypertension in the elderly. Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group. Arch Intern Med 2000; 160: 211-220.
  44. Sobrino J, Coca A. Manual de crisis hipertensivas. Ediciones MRA, Barcelona 1999; 1-93.
  45. Calhoun DA, Oparil S. Treatment of hypertensive crisis. N Eng J Med 1990; 323: 1177-1183.
  46. O'Mailia JJ, Sander GE, Giles TD. Nifedipine-associated myocardial ischemia or infarction in the treatment of hypertensive urgencies. Ann Intern Med 1987; 107: 185-186.
  47. Documento de Consenso de las Sociedades Catalanas de Hipertensión Arterial y de Neurología. Conducta ante la elevación de la presión arterial en la fase aguda del Ictus. Academia de Ciencias Médicas de Cataluña y Baleares. Barcelona, Diciembre de 1999.


Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *

Subir

Este sitio web utiliza cookies para mejorar su experiencia. Asumiremos que está de acuerdo con esto, pero puede optar por no participar si lo desea. INFORMACIÓN